蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptor，GPCR）是哺乳动物中最大的细胞膜表面受体家族，具有超过800种成员，能感知并响应各种信号，如激素、神经递质和光。GPCR在人体中广泛地分布在各种器官，通过激活内部信号通路，影响细胞行为，从而调控机体功能。GPCRs的基本结构由7个跨膜螺旋（Transmembrane，TM）组成，这些螺旋通过细胞内和细胞外的环结构连接。

图1 GPCR的结构^[1]

人GPCR家族根据其氨基酸序列分为A类（视紫红质）、B类（促胰液素和粘附）、C类（谷氨酸）和F类（卷曲）亚家族。

图2 GPCR分类^[2]

A类GPCR，即rhodopsin-like family，是占比最大、研究最广泛的超家族，对应的适应症广泛，包括高血压、心血管疾病、肺部疾病、抑郁症及精神疾病等。

B类GPCR分为 secretin（B1）和 adhesion（B2）亚族，前者具有大细胞外结构域（ECD）的特征，后者具有独特的长N端基序和自身蛋白水解诱导结构域。胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR）作为著名的B1 GPCR调节血糖稳态和脂质代谢的靶点；B2亚家族在调节感觉、内分泌和胃肠道系统中起关键作用。

C类GPCR是glutamate receptors，其独特之处在于其大的ECDs、保守的venus fly traps（VFTs）、配体结合位点上的富含半胱氨酸结构域（CRDs）和受体激活的组成二聚体。C类GPCR的生理功能与癌症、偏头痛、精神分裂症和运动障碍有关。

F类GPCR包括10个卷曲受体（FZDs）和1个平滑受体（SMO），其CRD区域相对保守，参与Hedgehog和Wnt信号通路，它们主要与癌症、纤维化和胚胎发育有关。目前的药物发现集中在SMO上。

在非活性状态下，GPCR与异三聚体G蛋白复合物结合，Gα亚基与GDP结合，并牢固地附着在Gβ和Gγ亚基上。外界信号分子（如激素、神经递质或药物）与GPCR结合后，GPCR构象会发生改变，异三聚体G蛋白被分解成游离Gα-GTP和β/γ复合物。随后，Gα-GTP调节特定细胞内信号级联反应，其中涉及许多信号分子和离子通道。游离β/γ复合物也可与各种信号蛋白和离子通道相互作用，从而调节最终的细胞反应。

图3 GPCR信号转导通路^[3]

GPCR与G蛋白亚单位结合，触发各种第二信使的生成，调节涵盖生理功能和病理状况的各个方面，这些病理状况包括代谢综合征、肥胖、糖尿病、NAFLD等。由于其表面可及性和特定的信号传导机制，GPCRs被视为“可成药基因组”中最大的靶点类别。其中，靶向A类的GPCRs成药靶点最多，其次是B类。据报道，目前批准的药物中近40%是它们的激动剂或拮抗剂。

图4 GPCR药物治疗领域^[4]

图5 GPCR靶向药的研发现状^[5]

南模生物长期致力于药物靶点人源化模型研究领域，自主研发了一系列GPCR靶点人源化小鼠模型，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具，部分信息见下表：

表1 部分GPCR靶点人源化小鼠模型

Fig1. Expression characterization of CCR8(V2) humanized mouse.

Fig2. Different impact on MC38 tumor growth inhibition of two different CCR8(V2) humanized mouse strains upon treatment.

Fig3. In vivo antitumor responses of anti-hCCR8 alone or in combination with anti-PD-1 in hCCR8(v2) knockin mice engrafted with MC38 tumor.

Fig1. Validation of the hypoglycemic efficacy of the test compound in humanized GLP-1R mice. The oral glucose tolerance test (OGTT) was performed (n=5), and the test compound showed a better hypoglycemic efficacy (p<0.001). The above data indicated that the GLP-1R humanized mouse is an effective model for diabetes drug screening.

Fig2. Efficacy study of PF06882961 in hGLP1R mice. PF06882961 has shown significant effect in hGLP1R mice in OGTT study, but no effect in C57BL/6 mice.

Fig3. Efficacy study of PF06882961 in HFD/STZ induced type II diabetes model in hGLPIR mice. PF06882961 could significant decreases the body weight(A); PF06882961 could significantly decrease fast blood glucose level and AUC in OGTT study (B).

Fig4. Detection of human GLP-1R expression in HO hGLP-1R knockin mice by IHC. Pancreas, salivary gland, colon, heart, lung, brian, stomach and duodenum were collected from homozygous hGLP-1R mice (HO/HO), and analyzed by IHC with anti-human GLP-1R antibody. Human GLP-1R is specifically expressed in islets of the pancreas. Abbr. HO/HO, homozygous.

南模生物深耕基因编辑领域，提供全方位模式生物服务，包括基因修饰成品模型供应、个性化模型定制、饲养繁育、表型分析、药效评价等，满足不同实验室需求。若您有相关需求，欢迎拨打400-728-0660热线或于南模生物微信公众号在线咨询，我们的专业团队将竭诚为您服务！

关于我们

上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。