1+1>2，一文读懂ADC药物
9月5日，科伦博泰注射用SKB571的IND申请获得NMPA受理。SKB571是一款创新双抗ADC，主要针对肺癌、消化道肿瘤等多种实体瘤。
早在100多年前免疫学之父保罗·埃尔利希提出化疗药物精准化的设想，并形象地称之为“魔法子弹”。随着科学技术的进步，上世纪80年代，美国学者重拾这一理念，提出了“抗癌精准导弹”理论，并最终成功研制出抗体偶联药，即ADC。自2000年第一个ADC在美国上市以来，目前全球已有15款ADC产品上市。
那讲了这么多，究竟什么是ADC药物呢？下面就由小编带大家看看吧！
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ADC药物概述
ADC药物全称为抗体偶联药物（antibody-drug conjugate， ADC），是基于抗体的大分子复合物，主要由三种主要成分组成：负责选择性识别肿瘤细胞表面抗原的抗体（Antibody），负责杀死肿瘤细胞的药物有效载荷细胞毒性药物（Payload）以及有效连接抗体和有效载荷的连接子（Linker）。
图1. ADC药物的结构和特性[1]
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ADC药物作用机制
在过去的十年中，抗体-药物偶联物（ADC）已成为治疗多种实体和血液系统恶性肿瘤的治疗方式。ADC协同发挥了“特异”靶向作用和“高效”杀伤癌细胞的效果。这类药物就像一枚精确制导的“生物导弹”，能够准确摧毁癌细胞，提高治疗窗口期，减少脱靶副作用。
1.ADC类药物经静脉注射进入血液循环；
2.ADC类药物的抗体与肿瘤细胞的表面特异抗原结合；
3.ADC-抗原复合物通过Clathrin或Caveolin蛋白介导的内吞作用进入肿瘤细胞，形成初级内体（early endosome），之后成熟为次级内体（late endosome）；
4.溶酶体（Lysosome）与次级内体融合并释放活性细胞毒素（对于具有可裂解linkers的ADC，其裂解（如水解、蛋白酶裂解或还原性裂解）发生在初级内体或次级内体中）；
5.细胞毒素干扰关键的细胞机制（如：DNA或微管组装），导致细胞凋亡。
6.当释放的细胞毒素具有渗透性或跨膜性时，还可能诱发旁观者效应，增强ADC药物的疗效。 此外，这些药物的旁观者效应还可能改变肿瘤微环境，从而进一步增强 ADC药物的杀伤效果。
图2. ADC的主要作用机制[2]
除上述主要作用机制外，ADC还能通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和/或补体依赖性细胞毒性（CDC）来激活免疫系统，达到抑制肿瘤的效果。一些ADC的抗体Fab段可与病毒感染细胞或肿瘤细胞的抗原表位结合，而 FC段则与杀伤细胞（NK 细胞、巨噬细胞等）表面的 FCR 结合，从而介导直接杀伤效应。
此外，ADC中的抗体成分可以特异性地与癌细胞的表位抗原结合，抑制抗原受体的下游信号转导。例如，T-DM1的曲妥珠单抗可与癌细胞的HER2受体结合，阻断HER2与HER1、HER3 或HER4形成异二聚体，从而抑制细胞生存和增殖的信号转导通路（如 PI3K或MAPK），诱导细胞凋亡。
图3. ADC的其他作用机制[2]
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ADC药物联合治疗策略
在癌症治疗领域，人们普遍认为结合多种作用机制的治疗药物，可以提高缓解肿瘤发展和治愈的可能性，特别是在面对肿瘤异质性的复杂性时，主要就是将 ADC 与不同的治疗策略相结合，以解决肿瘤的耐药性和/或增强 ADC 疗法的效果。
临床前和临床研究已证明，将不同形式的化疗与ADC相结合是克服耐药性和取得良好治疗结果的一种广为接受的策略。
作用机制：化疗和ADC具有协同作用，针对细胞周期的不同阶段或调节肿瘤细胞表面抗原的表达。
放疗与ADC的联合治疗包括外放射治疗与ADC和放射性核素抗体偶联物 （Radionuclide antibody conjugates，RAC）的联合治疗。
作用机制：放疗与ADC联合应用的协同机制包括放疗调节肿瘤细胞表面抗原的表达、ADC增加肿瘤细胞的放射敏感性，以及其他潜在机制，如影响肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）、血管通透性等。
内分泌治疗是激素敏感性癌症（例如乳腺癌和前列腺癌）的一种广泛使用的治疗方法，它通过阻断激素合成或干扰刺激肿瘤细胞生长的激素起作用。
作用机制：ADC和内分泌治疗药物均可诱导细胞效应，共同阻碍肿瘤细胞存活和增殖。
靶向治疗，包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗血管生成药物。
作用机制：分子靶向药物（包括抗体）与ADC的协同作用涉及通过靶向肿瘤血管改善肿瘤内药物输送、调节肿瘤细胞表面抗原的表达、克服肿瘤内异质性和肿瘤耐药性、合成致死等多种机制。
越来越多的证据表明，ADCs会增加免疫治疗药物的疗效，将免疫疗法与ADC相结合是当前临床实践的趋势。
作用机制：潜在机制多种多样，包括 Fc介导的效应功能、启动免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）、DC成熟、增强 T 细胞浸润、强化免疫记忆以及表达免疫调节蛋白，如PD-L1 和MHC。多项研究表明，ADC 在免疫功能正常的动物模型中的作用比在免疫缺陷模型中更强，具有显著的免疫调节能力。
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ADC药物研发进展
自2000年美国食品药品监督管理局（FDA）批准首个ADC药物Mylotarg成功上市以来，20多年里全球已经有15款ADC药物获FDA批准上市（如下表），用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤。此外，超过400种ADC药物正处于不同的研发阶段。
据不完全统计，截至2024年8月10号统计（数据来源于药渡）
表1. ADC上市药物
为助力抗癌症药物开发，优化癌症治疗方案，南模生物针对ADC药物开发了一系列临床前研究动物模型，包括各类癌种的CDX/PDX模型；同时也针对ADC药物联合免疫治疗的临床前研究开发了一系列药物靶点人源化的同系移植瘤模型（这类模型具有健全的免疫系统，已成为ADC药物联合肿瘤免疫治疗评价的绝佳模型），部分信息见下表。
表2. 部分ADC靶点人源化细胞系
表3. 部分ADC靶点人源化小鼠
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肿瘤形成能力和人HER2表达（MC38-hHER2）
图4. A、B：在C57BL/6背景小鼠上接种南模生物自主研发的MC38-hHER2细胞系，检验成瘤情况。C、D：流式检测MC38-hHER2人源化细系中人源HER2的表达。
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ADC联合免疫治疗案例
靶向NECTIN4 ADC药物药效评价模型
在C57BL/6背景的hPD-1小鼠上接种南模生物自主研发的MC38-hNectin4细胞系，构建同系移植瘤模型，用于靶向NECTIN4 ADC药物的药效评价。
图5.流式检测MC38-hNectin4人源化细系中人源 NECTIN4的表达
图6. 靶向NECTIN4的ADC药物抑制MC38-hNectin4同系肿瘤细胞进展的体内药效 (宿主小鼠为C57BL/6背景的hPD-1小鼠)。a.每组小鼠的相对肿瘤体积变化曲线,b.体重。
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参考文献:
Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93. Published 2022 Mar 22. doi:10.1038/s41392-022-00947-7
Wei Q, Li P, Yang T, et al. The promise and challenges of combination therapies with antibody-drug conjugates in solid tumors. J Hematol Oncol. 2024;17(1):1. Published 2024 Jan 4. doi:10.1186/s13045-023-01509-2
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