世界哮喘日 | 南模生物哮喘模型，助力探究哮喘新疗法

世界哮喘日定于每年5月首个星期二。作为一种常见慢性呼吸系统疾病，哮喘以持续性气道炎症和气道高反应性为特征，具有显著的临床异质性。最新流行病学数据显示，全球哮喘患者总数已接近3亿。在我国，20岁以上成年人群体中哮喘患病率达4.2%，对应患者规模已达4570万，占全球患者总数的15%。这一持续增长的疾病负担，凸显了加强呼吸健康管理的迫切需求。


支气管哮喘（简称哮喘）是一种由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞等）及细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病，具有异质性和气道高反应性特征。其核心病理表现为气道炎症、气道重塑及可变性气流受限，临床以反复发作的喘息、胸闷、咳嗽等症状为主，常在夜间或凌晨加重，多数患者可经治疗缓解[1]。


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图1. IL-4和IL-13在哮喘病生理学中的多重作用[2]



哮喘核心发病机制涉及嗜酸性粒细胞异常活化释放阳离子蛋白、肥大细胞脱颗粒，以及气道上皮细胞、T淋巴细胞亚群等免疫活性细胞介导的级联反应，形成以IL-4/IL-5/IL-13为主导的Th2型免疫应答，最终引发粘液高分泌、气道重塑及过敏原特异性B细胞合成免疫球蛋白E (IgE)增加等典型病理改变。值得关注的是，气道重塑引发的不可逆性气流阻塞已成为当前临床治疗难点——现有药物对气道基底膜增厚、平滑肌增生等结构性改变的干预效果有限，这驱动着针对TSLP、IL-33等新型生物靶点的药物研发[3]。




南模生物哮喘相关动物模型



优质的哮喘疾病模型是药物评价的良好工具，常用的造模方式是采用屋尘螨提取物（house dust mite，HDM）、卵清蛋白（ovalbumin，OVA）等构建小鼠哮喘模型。南模生物炎症/自身免疫疾病评价平台自主研发了多种哮喘小鼠模型，在不同品系（C57BL/6，hIL4/hIL4R mice，BALB/c等）中进行了验证，可用于哮喘治疗药物的药效评价。部分数据如下：


/ 基于hIL4/hIL4R人源化小鼠的哮喘模型及Dupilumab单抗的药效研究 /


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图1. 基于hIL4/hIL4R小鼠构建HDM诱导的哮喘模型。


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图2. HDM诱导的hIL4/hIL4R小鼠哮喘模型的体重。


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图3. HDM诱导的hIL4/hIL4R小鼠哮喘模型肺泡灌洗液（BALF）中免疫细胞的数量。（A）BALF中的CD45+细胞的数量；（B）BALF中的嗜酸性粒细胞；（C）嗜酸性粒细胞占CD45+细胞的比例；（D）血清总IgE浓度。

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图4. HDM诱导的hIL4/hIL4R小鼠哮喘模型。（A）H&E染色代表图。（B）病理评分结果。

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图5. HDM诱导的hIL4/hIL4R小鼠哮喘模型。（A）PAS染色代表图；（B）支气管黏液评分。


/ OVA诱导的BALB/c小鼠哮喘模型及Dexamethasone药效研究 /


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图6. OVA诱导的BALB/c小鼠哮喘模型。

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图7. OVA诱导的BALB/c小鼠哮喘模型。（A）体重；（B）体重变化。


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图8. OVA诱导的BALB/c小鼠哮喘模型肺泡灌洗液（BALF）中免疫细胞的数量。（A）BALF中的CD45+细胞的数量；（B）BALF中的嗜酸性粒细胞；（C）嗜酸性粒细胞占CD45+细胞的比例；（D）血清总IgE浓度。


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图9. OVA诱导的BALB/c小鼠哮喘模型。（A）肺部H&E及PAS染色；（B）炎症细胞浸润评分；（C）支气管黏液评分。








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Reference：

[1] Martinez FJ, Collard HR, Pardo A, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17074. Published 2017 Oct 20. doi:10.1038/nrdp.2017.74

[2] Vatrella A, Fabozzi I, Calabrese C, Maselli R, Pelaia G. Dupilumab: a novel treatment for asthma. J Asthma Allergy. 2014;7:123-130. Published 2014 Sep 4. doi:10.2147/JAA.S52387

[3] Durrant, D.M.and D.W.Metzger,Emerging roles of T helper subsets in the pathogenesis of asthma. Immunol Invest, 2010.39(4-5):p.526-49





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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。



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