SLE模型新突破，助力破解药物评价难题

2025年5月10日是第22个“世界狼疮日”。据2023年的一项荟萃分析结果显示，全球有系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者约341万例，其中我国患者达70万~100万例，总数位居首位。

SLE是一种复杂的慢性自身免疫性疾病，又被称为“不死的癌症”，表现为皮肤病变、关节炎、肾脏损害等症状。患者常伴有疲劳、发热和体重下降等全身症状。



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图1. 系统性红斑狼疮（SLE）恶化示意图[1]



SLE发病机制复杂，其中一个关键因素是免疫反应失调，包括先天免疫系统和适应性免疫系统。SLE的易感因素包括遗传因素、表观遗传因素、激素因素和环境因素，这些因素可作为免疫反应物或诱导免疫反应物的产生，从而触发先天免疫系统中的Toll样受体（TLR）信号通路，增强I型干扰素（IFN）的生成，或者调节T细胞和B细胞在适应性免疫系统中的发育和成熟，导致自身抗体的过度产生。



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图2. 免疫激活物质的过度生产导致SLE发病的作用机制[2]



SLE常用的治疗药物包括激素、非甾体类抗炎药、免疫抑制剂、抗疟药和生物制剂。随着研究人员对SLE发病机制研究的深入，越来越多的特异性免疫抑制剂问世，包括生物制剂和小分子化合物抑制剂。目前批准上市的用于治疗SLE的药物包括：贝利尤单抗（Belimumab），阿伏利尤单抗（Anifrolumab），泰它西普（Telitacicept）；在研药物靶点包括靶向B细胞：BAFF/APRIL、CD19、CD20、CD22、CD38等，靶向T细胞：共刺激因子CD28-CD80/CD86和CD40/CD40L、CTLA4、PD-1等，靶向细胞因子：IL12/IL23、IL17、IFN等，靶向胞内信号转导途径：BTK、JAK1/JAK2等，靶向DC细胞：TLR、BDCA2等。



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图3. 治疗系统性红斑狼疮（SLE）的靶点[3]





南模生物SLE模型及药效评估



在SLE的研究中，动物模型发挥着至关重要的作用。SLE小鼠模型分为自发性小鼠模型、诱导小鼠模型和人源化小鼠模型。


南模生物构建了肾切+Pristane+IMQ诱导的SLE模型及人源化SLE模型（SLE病人的PBMC移植到免疫缺陷小鼠M-NSG体内）。上述模型均能模拟人类SLE的典型病理特征，且验证数据稳定，具有较高的可重复性，为SLE治疗药物的临床前开发与评价提供了有力工具，加速相关药物的研发。


/ 肾切+Pristane+IMQ诱导的SLE模型 /


目前SLE诱导造模主要有两种，一是利用降植烷（pristane）。Pristane是一种矿物油成分，它主要通过激活免疫系统中的B细胞来诱导SLE模型，疾病的发展过程更类似于人类SLE的慢性发病过程，但造模周期较长。二是利用咪喹莫特（Imiquimod, IMQ）。IMQ主要是通过激活TLR7来发挥作用，能快速启动免疫反应，发病相对较快，造模时间短，但其全身症状可能没有Pristane诱导模型全面和严重。

基于上述原理，南模生物通过肾切+Pristane+IMQ诱导构建了SLE模型，并且在不同品系（hCD3EDG/hCD19，BALB/c等）中进行了表型验证，该模型发病快，大大缩短了造模时间，表型明显，可用于SLE抗体类药物的药效评价。部分数据如下：

hCD3EDG/hCD19

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图1. 肾切+Pristane+IMQ诱导的hCD3EDG/hCD19小鼠SLE模型。（A）体重；（B）体重变化。


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图2. 肾切+Pristane+IMQ诱导的hCD3EDG/hCD19小鼠SLE模型。（A）血尿素氮；（B）血清肌酐。


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图3. 肾切+Pristane+IMQ诱导的hCD3EDG/hCD19小鼠SLE模型。（A）第28天血清抗ds-DNA抗体水平；（B）第68天血清抗ds-DNA抗体水平。


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图4. 肾切+Pristane+IMQ诱导的hCD3EDG/hCD19小鼠SLE模型。（A）尿白蛋白；（B）尿肌酐；（C）尿蛋白与肌酐比值。


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图5. 肾切+Pristane+IMQ诱导的hCD3EDG/hCD19小鼠SLE模型。（A）H&E染色及IHC代表图；（B）H&E染色组织病理学评分；（C）mIgG阳性细胞


/ 人源化SLE模型 /


人源化SLE模型是将SLE患者的人外周血单核细胞（PBMC）转移到免疫缺陷小鼠中。该模型可帮助更好地理解人类SLE的特征，用于抗体，小分子等药物的临床前测试，加速转化研究。


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图6. SLE患者来源的PBMC构建的M-NSG小鼠SLE模型。（A）体重；（B）体重变化。


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图7. SLE患者来源的PBMC构建的M-NSG小鼠SLE模型。（A）小鼠CD45阳性细胞百分比；（B）人CD45阳性细胞百分比；（C）人CD45阳性细胞在人CD45阳性细胞和鼠CD45阳性细胞中的百分比。


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图8. SLE患者来源的PBMC构建的M-NSG小鼠SLE模型。（A）血尿素氮；（B）血清肌酐；（C）抗ds-DNA抗体水平。


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图9. SLE患者来源的PBMC构建的M-NSG小鼠SLE模型。（A）尿白蛋白；（B）尿肌酐；（C）尿蛋白与肌酐比值。



除上述模型外，南模生物还可提供SLE相关靶点人源化小鼠模型，助力新药开发。部分相关品系如下表：



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Reference:

[1] Pan Q, Gong L, Xiao H, Feng Y, Li L, Deng Z, Ye L, Zheng J, Dickerson CA, Ye L, An N, Yang C, Liu HF. Basophil Activation-Dependent Autoantibody and Interleukin-17 Production Exacerbate Systemic Lupus Erythematosus. Front Immunol. 2017 Mar 27;8:348. doi: 10.3389/fimmu.2017.00348. PMID: 28396669.

[2] Dai X, Fan Y, Zhao X. Systemic lupus erythematosus: updated insights on the pathogenesis, diagnosis, prevention and therapeutics. Signal Transduct Target Ther. 2025 Mar 17;10(1):102. doi: 10.1038/s41392-025-02168-0. PMID: 40097390.

[3] Crow MK. Pathogenesis of systemic lupus erythematosus: risks, mechanisms and therapeutic targets. Ann Rheum Dis. 2023 Aug;82(8):999-1014. doi: 10.1136/ard-2022-223741. Epub 2023 Feb 15. PMID: 36792346.





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